Язык интерфейса: Русский, Английский

Язык озвучки: Английский

Действие игры разворачивается в 2001 году в вымышленном городе Либерти-Сити (англ. Liberty City), который располагается на восточном побережье Северной Америки и напоминает реальный Нью-Йорк.

Игрок играет за человека по имени Клод, который при ограблении банка был подставлен своей же сообщницей Каталиной, после чего был арестован и осуждён. Однако при транспортировке заключенных, среди которых был главный герой, на полицейский кортеж было совершено нападение, которое позволило герою спастись.

Имя героя в игре нигде не раскрывается, главы преступных семей называют его обычно «Сынок» (англ. Kid) или «Пёсик» (англ. Fido, когда хотят подчеркнуть его роль посыльного или человека, выполняющего всю грязную работу). Лишь только в Grand Theft Auto: San Andreas становится известно, что главного героя GTA III зовут Клод (англ. Claude), где он так же не скажет ни слова, и появляется в эпизодической роли вместе с Каталиной. Позже информация была подтверждена на официальном сайте Rockstar.

Отсидев в убежище вместе с сокамерником Эйт-Боллом (8-Ball, в русской версии его зовут просто Лысый), он примыкает к итальянской мафиозной семье Леоне. Поначалу выполняя лёгкие задания посыльного, главный герой быстро продвигается и становится значимой фигурой в семье. Во время выполнения одного из заданий он знакомится с женой крестного отца семьи, Марией. Она влюбляется в него и, во время одной из ссор с мужем, говорит, что переспала с ним. Крестный отец, Сальваторе Леоне, решает устранить главного героя, но тот, благодаря Марии, бежит под покровительство японской группировки Якудза.

Но главной целью остаётся месть за предательство бывшей любовницы и сообщницы — Каталины.